Forschergruppe 2290

Intramembranproteolyse Verstehen

Forschergruppe 2290

 

Die von der DFG geförderte Forschergruppe „Intramembranproteolyse Verstehen“ betrachtet den Mechanismus der Intramembranproteolyse auf zellulärer und struktureller Ebene. Die Forschergruppe umfasst 9 Teilprojekte und befindet sich derzeit in der 2. Förderperiode.

 

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Intramembranproteasen erkennen und spalten ihre Substrate innerhalb der Membranebene. Dabei beeinflussen diese vergleichsweise ungewöhnlichen Proteasen eine Vielzahl von wichtigen biologischen Funktionen und sind an der Entstehung verschiedener schwerwiegender Krankheiten, wie der Alzheimer Krankheit, Virus-Infektionen und Immundefekten, beteiligt. Trotz mehr als eines Jahrzehnts Forschungstätigkeit, kennen wir weder das volle Repertoire an Intramembranprotease-Substraten, noch die molekularen Voraussetzungen, die ein Substrat als solches qualifizieren. Es ist daher weitgehend unklar, wie Substrate von Nicht-Substraten in struktureller Hinsicht unterschieden werden. Zum einen zeigen die Transmembran-Domänen bekannter Substrate eine enorme Vielfalt an Sequenzen, zum anderen ist nur ein Bruchteil der Substrate bekannt und Punktmutationen in deren Transmembrandomänen beinträchtigen die Proteolyseleistung zum Teil erheblich. Diese seltsame Diskrepanz zwischen scheinbar unspezifischer und eindeutig Sequenz-spezifischer Proteolyse deutet darauf hin, dass die Transmembran-Domänen der Substrate gemeinsame strukturelle Merkmale besitzen, die eine spezifische Erkennung und Spaltung durch eine bestimmte Protease ermöglichen.

Gemeinsam verfolgen wir einen interdisziplinären Ansatz, der

i) bisher unbekannter Substrate für die verschiedenen Arten von Intramembranproteasen identifizieren soll und

ii) für einige beispielhafte Fälle zeigen soll, wie die Proteolyse mit der Substrat/Enzym-Interaktion sowie mit der Struktur- und Konformationsflexibilität der Transmembran-Helices verknüpft ist.

 

Der Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie ist mit dem Teilprojekt „Substraterkennung und -bindung durch die Signal-Peptid-Peptidase ähnliche Familie 2 (SPPL2)“ an diesem Verbundprojekt beteiligt.

Ziel dieses Teilprojektes ist, die Identifizierung und Validierung neuer Substrate für die Familie der SPPL2-Proteasen, die zur Klasse der Intramembranaspartylproteasen gehören. Weiterhin analysieren wir mit Hilfe der Massenspektrometrie die Spaltstellen der SPPL2 Protease in bekannten und neuen Substraten und untersuchen den exakten Ablauf des Spaltmechanismus.

Erste Ergebnisse legen ein mehrstufiges Spaltungsmodell für die Substratprozessierung durch SPPL2-Proteasen nahe.

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