Forschung

Der Fokus meiner Arbeit liegt auf der Interaktion luftgetragener Allergene, wie etwa Pollen, mit dem angeborenen Immunsystem des Respirationstraktes, und auf der dendritischen zellvermittelten T-Zell-Antwort. Von besonderem Interesse ist die Frage, welche Signale durch unschädliche Fremdproteine ausgestrahlt werden müssen, um vom Immunsystem des Säugetieres fälschlicherweise als schädlich eingestuft zu werden, so dass die peripherale Toleranz aufgehoben ist und eine allergische Sensibilisierung einsetzt. Was macht ein Allergen zu einem Allergen? Wie funktioniert die allergische Sensibilisierung? Forschung zum Allergen der Hausstaubmilbe hat die Bedeutung der Aktivierung der angeborenen Immunantwort als Vorbedingung einer allergischen Sensibilisierung verdeutlicht. Ich bin besonders daran interessiert, herauszufinden, ob es ein spezielles Signalmuster gibt, welches von Rezeptoren des angeborenen Immunsystem vermittelt wird, und das den Weg zur allergischen Sensibilisierung gegen Pollen ebnet (siehe Grafik 1).

Ein Großteil unserer aktuellen Arbeit fokussiert sich auf Pollen. Das beruht einerseits darauf, dass Pollen zu den relevantesten Allergieauslösern in der Außenluft gehören und die allergische Rhinitis sehr häufig in Industrieländern vorkommt. Pollen sind aber auch ein interessantes Modell, um nach Signalen des innaten Immunsystems zu suchen, die von Allergenen aktiviert werden – bzw. wie sich diese zwischen verschiedenen Allergenen unterscheiden. Interessanterweise aktivieren die meisten derzeit bekannten Hauptallergene aus Pollen nicht selbst das angeborene Immunsystem. Dies steht im Kontrast zu den Hauptallergenen von Hausstaubmilben, von denen einige direkt Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors PRRs) aktivieren, z. B. DC-SIGN, oder als Ko-Liganden für solche Rezeptoren fungieren, z. B. TLR4. Deshalb kann der Vergleich zwischen den Immunantworten auf isolierte Pollenproteine sowie auf Pollenextrakte und definierte Fraktionen davon helfen, Rezeptoren und nachgestellte Signalwege zu identifizieren, die eine allergische Sensibilisierung initiieren oder fördern. In der Vergangenheit haben wir pollenassoziierte Lipidmediatoren entdeckt, die als chemische Lockstoffe für eine Vielzahl angeborener Immunzellen fungieren, wie etwa Neutrophile und Eosinophile, oder die die Funktion dendritischer Zellen beeinflussen und somit die DC-vermittelte T-Helfer-Zell-Antwort in Richtung Th2 modulieren. Später identifizierten wir Adenosin als wichtigen Immunmodulator in Pollenextrakten. Im Maus-Allergiemodell hatte Adenosin aus Pollen entgegengesetzte Effekte während der unterschiedlichen Phasen der allergischen Immunreaktion: einerseits eine tolerogene Wirkung während der Sensibilisierungsphase, andererseits, in bereits sensibilisierten (allergischen) Tieren, eine entzündungsfördernde Wirkung.

Ein weiterer aktueller Fokus unserer Forschung liegt auf der Interaktion zwischen Pollen und Krankheitserregern, v.a. Viren, auf der Schleimhaut der Atemwege. Ein wichtiges Untersuchungsmodell sind nasale Epithelzellen (Grafik 2). Wir haben einen Technik zur schnellen Expansion nasaler Epithelzellen aus kleinen Gewebeproben entwickelt, die von definierten Spendern gewonnen wurden, zum Beispiel von Allergikern oder Gesunden. Die Zellen werden anschließend in Organoide („air-liquid interface Kulturen“) differenziert. Differenzierte nasale Epithelzellkulturen bilden eine stabile physische Barriere, die aus tight junctions zusammengesetzt sind, und beinhalten schleimproduzierende Becherzellen und Zellen mit Cilien. Kürzlich haben wir publiziert, dass Pollenexposition die angeborene Immunantwort gegenüber Atemwegsviren beeinträchtigt, z. B. Rhinoviren (HRV) und Respiratorische Synzytialviren (RSV). Dies geschieht hauptsächlich durch Hemmung der antiviralen Typ I und Typ III Interferon-Antwort. Zudem haben wir in einer großangelegten, internationalen Datenanalyse Hinweise dafür gefunden, dass der Pollenflug im Frühjahr auch SARS-CoV-2 Infektionen fördern könnte. Dies wollen wir in Zukunft in Zellkulturversuchen überprüfen und die Mechanismen genau untersuchen.

Schließlich machen wir humane Biomonitoring-Studien, in denen wir untersuchen, wie sich die Immunantwort und die allergischen Symptome unter natürlicher Pollenexposition bei gesunden Probanden und Patienten mit allergischer Rhinitis entwickeln (Abbildung 3). Hierbei sind wir besonders an der Kinetik der nasalen Zytokin- und Immunglobulinantworten (IgE, IgG, IgA) und dem Zusammenhang mit der Pollenexposition, dem Auftreten von respiratorischen Viren und Atemwegssymptomen interessiert. Um solche Studien durchzuführen, ist es wichtig, so viel wie möglich über die Exposition im „echten Leben“ der Studienprobanden zu wissen. Deshalb entwickeln wir kontinuierlich Techniken zur Quantifizierung nasaler allergen-spezifischer Immunglobuline, Zytokine und Chemokine, genauso wie luftgetragener, pollen-assoziierter und nasale Mikroben (Bakterien, Pilze) weiter. Die Herausforderung bei der Auswertung solcher Studien liegt in der Integration von komplexen „Exposom“-Daten mit komplexen „Reaktom“-Daten. In der Zukunft werden wir die Frequenz, Kinetik, Transkriptom, Proteom und T-Zell-Rezeptor-Repertoire allergen-spezifischer CD4+ T-Zell-Subpopulationen (Th2, Treg, Tfh) der Studienprobanden untersuchen.

National:

• Heiko Adler (CPC), Ulrike Frank, Jörg Durner (BIOP), Philippe Schmitt-Kopplin (BGC), Francesca Alessandrini (IAF), Helmholtz Zentrum München
• Adam Chaker (HNO Klinik, MRI TUM)
• Ulrike Förster-Ruhrmann, Heidi Olze (HNO Klinik, Charite, Berlin)
• Lorenz Aglas, Fatima Ferreira (Universität Salzburg)
• Katarzyna Duda, Nestor Gonzales-Roldan (Forschungszentrum Borstel)
• Ulrich Kalinke (Twincore, Universität Hannover)

International:

• Cezmi Akdis (SIAF, Universität Zürich, CH)
• Cornelia Blume, Donna Davies (University Southampton, UK)
• Johan Westin, Aslog Dahl (Universität Göteborg, Schweden)
• Sebastian Johnston (Imperial College London, UK)
• Mohammed Shamji (Imperial College London, UK)
• Johan Garssen, Linda van´t Land, Laura Meulenbroek (Danone Research Group, Utrecht University, NL)