AG Fluhrer

Projekte

 

Die Forschung der Arbeitsgruppe von Professor Fluhrer beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit Proteolyse-Vorgängen, die in zellulären Membranen stattfinden. Die Schlüsselfiguren dieser Prozesse sind Intramembranproteasen. Sie spielen eine wichtige Rolle im Rahmen der reversen Signaltransduktion und dem Abbau von Membranproteinen. Eine Klasse dieser Proteasen wird durch die GxGD-Aspartylproteasen repräsentiert. GxGD beschreibt ein konserviertes Aminosäuremotiv im aktiven Zentrum, das diese Proteasen von herkömmlichen Aspartylproteasen unterscheidet.

 

Die Familie der Signalpeptidpeptidase (SPP) und ihrer Homologen (SPPL) gehört zur Klasse der GxGD-Aspartylproteasen. Im Menschen sind fünf Vertreter der SPP/SPPL-Protease Familie bekannt: SPP, SPPL2a, SPPL2b SPPL2c and SPPL3.

SPP/SPPL-Familie von Kinda Sharrouf erstellt mit BioRender.com

SPP/SPPL Proteasen im Krankheitskontext

SPP/SPPL-Proteasen werden zunehmend als therapeutische Angriffspunkte für die Behandlung von neurodegenerativen, immunologischen und onkologischen Erkrankungen sowie von Virus-Infektionen und Malaria diskutiert. Zelluläre Glykanstrukturen scheinen für die Entwicklung dieser Erkrankungen ebenfalls eine wichtige Rolle zu spielen, die im Detail jedoch noch nicht verstanden ist.

 

Unsere Forschungsarbeiten zeigen, dass SPPL3 die Hauptprotease für die Freisetzung der luminalen Domäne verschiedener Glykosyltransferasen und Glykosidasen ist. Da das katalytische Zentrum von Glykan-modifizierenden Enzymen in ihrer Ektodomäne lokalisiert ist, reduziert die Freisetzung dieser Enzyme ihre katalytische Aktivität im Golgi. Folglich beeinflusst die Menge an expremiertem SPPL3 den Glykosylierungsstatus von sezernierten Proteinen und von Membranproteinen. Erhöhte SPPL3-Expression führt zu einer Hypoglykosylierung von vielen sekretorischen und Membranproteinen, während reduzierte Spiegel von SPPL3 hyperglykosylierte Proteine ​​erzeugen.

 

Zudem zeigen verschiedene Vertreter der SPP/SPPL Proteasen eine ausgeprägte Expression in verschiedenen Zellen des Immunsystems und sind an der Differenzierung von Immunzellen beteiligt.

 

Daher konzentrieren wir uns gegenwärtig auf die Fragestellung wie Aktivität und Expression von SPP/SPPL Proteasen im Kontext von verschiedenen Krankheitsbildern verändert sind. Ein besonderer Fokus wird dabei künftig auf der Erforschung von SPPL3-bedingten Veränderungen der Glykanmuster im Rahmen von Tumorentwicklung und –metastasierung liegen.

Potentielle Rolle von GxGD-Aspartylproteasen im Rahmen der Tumorentstehung Charlotte Spitz

Regulation und physiologische Funktion der SPP/SPPL Proteasen

SPP/SPPL Proteasen schneiden eine Reihe von unterschiedlichen Substraten, darunter eine Vielzahl von Glykan-modifizierenden Enzymen. Somit können durch eine veränderte Expression oder Aktivität dieser Proteasen molekularbiologische Prozesse einer Zelle schnell verändert werden.

 

Eine veränderte SPPL3-Expression kann beispielsweise das Glykanmuster vieler Proteine und somit auch das der extrazellulären Matrix schnell ändern. Aber auch die Spaltung von immunologisch relevanten Proteinen, wie TNFa oder CD74 kann Funktion und Stoffwechsel von Zellen schnell verändern.

 

Trotz dieser Funktion als molekulare Schalter und intensiver Forschung, ist bis heute weder die Regulation noch die physiologische Funktion der SPP/SPPL-Proteasen vollumfänglich verstandenen. Unsere laufenden Forschungsprojekte haben daher zum Ziel, weitere Substrate für diese Enzyme zu identifizieren und die molekularen Mechanismen ihrer Expressions- und Aktivitätsregulierung aufzuklären. Insbesondere untersuchen wir in diesem Zusammenhang wie Nahrungsbestandteile und andere Umwelteinflüsse diese Proteasen beeinflussen.

Einfluss von SPPL3 auf die Proteinglycosylierung Matthias Voss
Voss Matthias, Künzel Ulrike, Higel Fabian, Kuhn Peer‐Hendrik, Colombo Alessio, Fukumori Akio, Haug‐Kröper Martina, Klier Bärbel, Grammer Gudula, Seidl Andreas, Schröder Bernd, Obst Reinhard, Steiner Harald, Lichtenthaler Stefan F., Haass Christian, Fluhrer Regina. Shedding of glycan‐modifying enzymes by signal peptide peptidase‐like 3 (SPPL3) regulates cellular N‐glycosylation. https://doi.org/10.15252/embj.201488375
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Substraterkennung und –prozessierung durch SPP/SPPL Proteasen

Im Gegensatz zu löslichen Proteasen erkennen und spalten Intramembranproteasen ihre Substrate innerhalb der hydrophoben Bereiche der Membranebene. Die Mechanismen der Substraterkennung und – prozessierung sowie die molekularen Voraussetzungen, die ein Substrat als solches qualifizieren sind bisher jedoch nur unvollständig bekannt. Die diesbezüglich am besten untersuchte Protease ist die γ-Sekretase. Umfangreiche Studien der vergangenen 25 Jahre legen ein mehrstufiges Spaltungsmodell für die Substratprozessierung durch die γ-Sekretase nahe. Für die Erkennung der Substrate spielt zudem die Dynamik ihrer Transmembrandomäne eine wichtige Rolle. Untersuchungen an der SPPL2b-Protease deuten darauf hin, dass diese Protease ein ganz ähnliches Spaltungsmodell verwendet.

 

In wie weit auch die anderen Mitglieder der SPP/SPPL Familie einen vergleichbaren Mechanismus für die Prozessierung ihrer Substrate verwenden und wie sich mit Hilfe von künstlicher Intelligenz (KI) Substarte vorhersagen lassen ist Gegenstand laufender und künftiger Forschungsprojekte.

Substratprozessierung druch SPPL2b (© Charlotte Spitz)

Kooperationen

Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Regina Fluhrer ist innerhalb der wissenschaftlichen Gemeinschaft gut vernetzt. Wir arbeiten mit führenden Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern an verschiedenen renommierten Forschungseinrichtungen interdisziplinär zusammen.

 

In einer bereits viele Jahre andauernden Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Bernd Schröder am Institut für physiologische Chemie an der Technischen Universität Dresden erforscht die Arbeitsgruppe von Prof. Fluhrer die physiologische Funktion der SPP/SPPL-Proteasen. Durch die Zusammenarbeit gelingt es unter anderem, verschiedene Modellsysteme effizient zu nutzen.

In einer gemeinsamen Studie konnten wir zeigen, dass SPPL2c, ein bis dato uncharakterisierter Vertreter der GxGD-Aspartylproteasen, den vesikulären Transport in Zellen beeinflussen kann und an der effizienten Ausreifung männlicher Keimzellen beteiligt ist.

 

 

Originalpublikationen zu dieser Studie

Papadopoulou Alkmini A, Müller Stephan A, Mentrup Torben, Shmueli Merav D, Niemeyer Johannes, Haug-Kröper Martina, von Blume Julia, Mayerhofer Artur, Feederle Regina, Schröder Bernd, Lichtenthaler Stefan F, Fluhrer Regina. Signal peptide peptidaselike 2c (SPPL2c) impairs vesicular transport and cleavage of SNARE proteins. EMBO reports 2019;20(3):e46451.

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Niemeyer Johannes, Mentrup Torben, Heidasch Ronny, Müller Stehphan A, Biswas Uddipta, Meyer Rieke, Papadoupoulou Alkmini A, Dederer Verena, Haug-Kröper Martina, Adamski Vivian, Lüllmann-Rauch Renate, Bergmann Martin, Mayerhofer Artur, Saftig Paul, Wennemuth Gunther, Jessberger Rolf, Fluhrer Regina, Lichtenthaler Stefan F, Lemberg Marius K, Schröder Bernd. The intramembrane protease SPPL2c promotes male germ cell development by cleaving phospholamban. EMBO reports 2019;20(3):e46449.

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Für die Identifizierung neuer Substrate der SPP/SPPL Proteasen und der Bestimmung von Schnittstellen in Substraten arbeitet die Arbeitsgruppe von Prof. Fluhrer eng mit dem Lehrstuhl für Neuroproteomik am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, DZNE und an der TU München zusammen.

Mit Hilfe moderner massenspektrometrischer Analyse-Methoden ist es uns gemeinsam gelungen, das Spektrum bekannter Substrate sowohl für die SPPL3-Protease als auch für die SPPL2c-Protease signifikant zu erweitern.

 

 

Originalpublikationen zu dieser Studie

Papadopoulou Alkmini A, Müller Stephan A, Mentrup Torben, Shmueli Merav D, Niemeyer Johannes, Haug-Kröper Martina, von Blume Julia, Mayerhofer Artur, Feederle Regina, Schröder Bernd, Lichtenthaler Stefan F, Fluhrer Regina. Signal peptide peptidase-like 2c (SPPL2c) impairs vesicular transport and cleavage of SNARE proteins. EMBO reports 2019;20(3):e46451.

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Kuhn Peer-Hendrik, Voss Matthias, Haug-Kröper Martina, Schröder Bernd, Schepers Ute, Bräse Stefan, Haass Christian, Lichtenthaler Stefan F., Fluhrer Regina. Secretome analysis identifies novel signal peptide peptidase-like 3 (Sppl3) substrates and reveals a role of Sppl3 in multiple Golgi glycosylation pathways. Molecular & Cellular Proteomics 2015;14(6):1584-1598.

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In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Nathan Singh an der Washington University School of Medicine, Saint Louis konnten wir zeigen, dass maligne B-Zellen mit geringerer SPPL3-Expression eine erhöhte Resistanz bezüglich einer Behandlung mit Chimären Antigen-Rezeptor (CAR) T-Zellen gegen CD19 aufweisen. Die CAR T-Zelltherapie gegen CD19 wird bereits für die Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) eingesetzt. Resistenzentwicklungen sind jedoch klinisch eine große Herausforderung. Variationen in der SPPL3 Expression können das Phänomen erklären und künftig die Grundlage dafür bilden, diese Therapieform weiter zu entwickeln.

 

 

Originalpublikationen zu dieser Studie

Amanda Heard, Jack H Landmann, Ava R Hansen, Alkmini Papadopolou, Yu-Sung Hsu, Mehmet Emrah Selli, John M Warrington, John Lattin, Jufang Chang, Helen Ha, Martina Haug-Kroeper, Balraj Doray, Saar Gill, Marco Ruella, Katharina E Hayer, Matthew D Weitzman, Abby M Green, Regina Fluhrer, Nathan Singh. Antigen glycosylation regulates efficacy of CAR T cells targeting CD19 Nat Commun. 2022 Jun 11;13(1):3367.

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Forschungsförderung

Intramurale Forschungsförderung

„Forschungspotenziale besser nutzen!“, Universität Augsburg – Förderung seit 2024

 

Drittmittel

DFG Projektförderung: Biologische Funktion und Spaltmechanismus der Signal-Peptid-Peptidase ähnlichen Protease 3 (SPPL3) - Förderung seit 2014

 

Projekte im Rahmen der DFG-Forschungsgruppe FOR 2290: Substraterkennung und –bindung durch die Signal-Peptid-Peptidase ähnliche Familie 2 (SPPL2) - Förderung 2015-2023

 

DFG Forschungsförderung: Mechanismen and Funktion der Intramembranproteolyse durch die, der g-Secreatse homolgen, Signal Peptid Peptidase ähnlichen Proteasen (SPPL) - Förderung 2006 - 2014

 

Forschungsgroßgeräte

Zellmetabolismus-Analysegerät - Förderung 2022

Publikationen

2024 | 2023 | 2022 | 2020 | 2019 | 2018 | 2017 | 2016 | 2015 | 2014 | 2013 | 2012 | 2011 | 2010 | 2009 | 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2003 | 2002 | 2001

2024

Maccioni Riccardo, Travisan Caterina, Badman Jack, Zerial Stefania, Wagener Annika, Andrade-Talavera Yuniesky, Picciau Federico, Grassi Caterina, Chen Gefei, Lemoine Laetitia, Fisahn André, Jiang Richeng, Fluhrer Regina, Mentrup Torben, Schröder Bernd, Nilsson Per, Tambaro Simone. Signal peptide peptidase-like 2b modulates the amyloidogenic pathway and exhibits an Aβ-dependent expression in Alzheimer's disease. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2024.102585
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Mentrup Torben, Leinung Nadja, Patel Mehul, Fluhrer Regina, Schröder Bernd. The role of SPP/SPPL intramembrane proteases in membrane protein homeostasis. https://doi.org/10.1111/febs.16941
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2023

Smit P., Buehring-Uhle C., Nather C., Negraschus A., Goldmann U., Papadopoulou Alkmini A., Riviere J., Morath V., Henkel E., Bromberger T., Goetze K., Heinz L., Fluhrer Regina, Moser M., Superti-Furga G., Bassermann F., Eichner R.. Inhibiting MGAT1-mediated N-glycosylation reduces proliferation and adhesion of AML cells and increases affinities of anti-SLC3A2 directed immunotherapies [Abstract]. https://doi.org/10.1159/000533576
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Hoeppner Sabine, Schröder Bernd, Fluhrer Regina. Structure and function of SPP/SPPL proteases: insights from biochemical evidence and predictive modeling. https://doi.org/10.1111/febs.16968
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2022

Heard Amanda, Landmann Jack H., Hansen Ava R., Papadopolou Alkmini, Hsu Yu-Sung, Selli Mehmet Emrah, Warrington John M., Lattin John, Chang Jufang, Ha Helen, Haug-Kröper Martina, Doray Balraj, Gill Saar, Ruella Marco, Hayer Katharina E., Weitzman Matthew D., Green Abby M., Fluhrer Regina, Singh Nathan. Antigen glycosylation regulates efficacy of CAR T cells targeting CD19. https://doi.org/10.1038/s41467-022-31035-7
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Papadopoulou Alkmini A., Stelzer Walter, Silber Mara, Schlosser Christine, Spitz Charlotte, Haug-Kröper Martina, Straub Tobias, Müller Stephan A., Lichtenthaler Stefan F., Muhle-Goll Claudia, Langosch Dieter, Fluhrer Regina. Helical stability of the GnTV transmembrane domain impacts on SPPL3 dependent cleavage. https://doi.org/10.1038/s41598-022-24772-8
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Mentrup Torben, Stumpff-Niggemann Anna Yamina, Leinung Nadja, Schlosser Christine, Schubert Katja, Wehner Rebekka, Tunger Antje, Schatz Valentin, Neubert Patrick, Gradtke Ann-Christine, Wolf Janina, Rose-John Stefan, Saftig Paul, Dalpke Alexander, Jantsch Jonathan, Schmitz Marc, Fluhrer Regina, Jacobsen Ilse D., Schröder Bernd. Phagosomal signalling of the C-type lectin receptor Dectin-1 is terminated by intramembrane proteolysis. https://doi.org/10.1038/s41467-022-29474-3
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Bühring-Uhle C., Smit P., Negraschus A., Morath V., Goldmann U., Papadopoulou Alkmini A., Heider M., Riviere J., Götze K., Heinz L., Fluhrer Regina, Moser M., Superti-Furga G., Bassermann F., Eichner R.. SPPL3 and its substrate glycosyltransferases regulate the N-glycosylation of SLC3A2 and alter the affinities of anti-SLC3A2 immunotherapies in AML [Abstract]. https://doi.org/10.1159/000526456
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2020

Spitz Charlotte, Schlosser Christine, Guschtschin-Schmidt Nadja, Stelzer Walter, Menig Simon, Götz Alexander, Haug-Kröper Martina, Scharnagl Christina, Langosch Dieter, Muhle-Goll Claudia, Fluhrer Regina. Non-canonical shedding of TNFα by SPPL2a is determined by the conformational flexibility of its transmembrane helix. https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101775
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Mentrup Torben, Cabrera-Cabrera Florencia, Fluhrer Regina, Schröder Bernd. Physiological functions of SPP/SPPL intramembrane proteases. https://doi.org/10.1007/s00018-020-03470-6
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Papadopoulou Alkmini A., Fluhrer Regina. Signalling functions of intramembrane aspartyl-proteases. https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.591787
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Brugger Manuel S., Baumgartner Kathrin, Mauritz Sophie C. F., Gerlach Stefan C., Röder Florian, Schlosser Christine, Fluhrer Regina, Wixforth Achim, Westerhausen Christoph. Vibration enhanced cell growth induced by surface acoustic waves as in vitro wound healing model. https://doi.org/10.1073/pnas.2005203117
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2019

Mentrup Torben, Theodorou Kosta, Cabrera-Cabrera Florencia, Helbig Andreas O., Happ Kathrin, Gijbels Marion, Gradtke Ann-Christine, Rabe Björn, Fukumori Akio, Steiner Harald, Tholey Andreas, Fluhrer Regina, Donners Marjo, Schröder Bernd. Atherogenic LOX-1 signaling is controlled by SPPL2-mediated intramembrane proteolysis. https://doi.org/10.1084/jem.20171438
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Fluhrer Regina, Hampe Wolfgang, editors. Biochemie hoch 2 und Molekularbiologie.
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Fluhrer Regina. Intramembrane proteases in neurodegenerative diseases.
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Fluhrer Regina. Intramembrane proteases in the immune system.
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Papadopoulou Alkmini A., Müller Stephan A, Mentrup Torben, Shmueli Merav D, Niemeyer Johannes, Haug‐Kröper Martina, von Blume Julia, Mayerhofer Artur, Feederle Regina, Schröder Bernd, Lichtenthaler Stefan F., Fluhrer Regina. Signal peptide peptidase‐like 2c (SPPL2c) impairs vesicular transport and cleavage of SNARE proteins. https://doi.org/10.15252/embr.201846451
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Niemeyer Johannes, Mentrup Torben, Heidasch Ronny, Müller Stephan A, Biswas Uddipta, Meyer Rieke, Papadopoulou Alkmini A., Dederer Verena, Haug‐Kröper Martina, Adamski Vivian, Lüllmann-Rauch Renate, Bergmann Martin, Mayerhofer Artur, Saftig Paul, Wennemuth Gunther, Jessberger Rolf, Fluhrer Regina, Lichtenthaler Stefan F., Lemberg Marius K, Schröder Bernd. The intramembrane protease SPPL2c promotes male germ cell development by cleaving phospholamban. https://doi.org/10.15252/embr.201846449
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Fluhrer Regina, Schröder Bernd. What is the role of the intramembrane proteases in cancer?.
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2018

Fluhrer Regina. A unique family of intramembrane proteases. https://doi.org/10.26320/SCIENTIA179
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Fluhrer Regina. Health report: the challenge of cleaving proteins in the membrane.
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Fluhrer Regina. Intramembrane proteases - regulators of cellular pathways.
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Lichtenthaler Stefan F., Lemberg Marius K., Fluhrer Regina. Proteolytic ectodomain shedding of membrane proteins in mammals - hardware, concepts, and recent developments. https://doi.org/10.15252/embj.201899456
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2017

Jules Felix, Sauvageau Etienne, Dumaresq-Doiron Karine, Mazzaferri Javier, Haug-Kröper Martina, Fluhrer Regina, Costantino Santiago, Lefrancois Stephane. CLN5 is cleaved by members of the SPP/SPPL family to produce a mature soluble protein. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2017.04.024
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Mentrup Torben, Fluhrer Regina, Schröder Bernd. Latest emerging functions of SPP/SPPL intramembrane proteases. https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2017.03.002
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Mentrup Torben, Loock Ann-Christine, Fluhrer Regina, Schröder Bernd. Signal peptide peptidase and SPP-like proteases: possible therapeutic targets?. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2017.06.007
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2016

Hüttl Susann, Helfrich F., Mentrup Torben, Held S., Fukumori Akio, Steiner Harald, Saftig Paul, Fluhrer Regina, Schroder B.. Substrate determinants of signal peptide peptidase-like 2a (SPPL2a)-mediated intramembrane proteolysis of the invariant chain CD74. https://doi.org/10.1042/bcj20160156
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2015

Mentrup Torben, Häsler Robert, Fluhrer Regina, Saftig Paul, Schröder Bernd. A cell-based assay reveals nuclear translocation of intracellular domains released by SPPL proteases. https://doi.org/10.1111/tra.12287
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Kamp Frits, Winkler Edith, Trambauer Johannes, Ebke Amelie, Fluhrer Regina, Steiner Harald. Intramembrane proteolysis of β-amyloid precursor protein by γ-secretase is an unusually slow process. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2014.12.045
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Fleck Daniel, Voss Matthias, Brankatschk Ben, Giudici Camilla, Hampel Heike, Schwenk Benjamin, Edbauer Dieter, Fukumori Akio, Steiner Harald, Kremmer Elisabeth, Haug-Kröper Martina, Rossner Moritz J., Fluhrer Regina, Willem Michael, Haass Christian. Proteolytic processing of neuregulin 1 type III by three intramembrane-cleaving proteases. https://doi.org/10.1074/jbc.m115.697995
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Kuhn Peer-Hendrik, Voss Matthias, Haug-Kröper Martina, Schröder Bernd, Schepers Ute, Bräse Stefan, Haass Christian, Lichtenthaler Stefan F., Fluhrer Regina. Secretome analysis identifies novel signal peptide peptidase-like 3 (Sppl3) substrates and reveals a role of Sppl3 in multiple Golgi glycosylation pathways. https://doi.org/10.1074/mcp.m115.048298
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2014

Fluhrer Regina. Intramembrane cleaving proteases (I-CLiPs) as guardians of shuttling proteins. https://doi.org/10.4161/cc.28089
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Voss Matthias, Künzel Ulrike, Higel Fabian, Kuhn Peer‐Hendrik, Colombo Alessio, Fukumori Akio, Haug‐Kröper Martina, Klier Bärbel, Grammer Gudula, Seidl Andreas, Schröder Bernd, Obst Reinhard, Steiner Harald, Lichtenthaler Stefan F., Haass Christian, Fluhrer Regina. Shedding of glycan‐modifying enzymes by signal peptide peptidase‐like 3 (SPPL3) regulates cellular N‐glycosylation. https://doi.org/10.15252/embj.201488375
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Schneppenheim Janna, Hüttl Susann, Kruchen Anne, Fluhrer Regina, Müller Ingo, Saftig Paul, Schneppenheim Reinhard, Martin Christa L., Schröder Bernd. Signal-peptide-peptidase-like 2a is required for CD74 intramembrane proteolysis in human B cells. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.07.051
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Schneppenheim Janna, Hüttl Susann, Mentrup Torben, Lüllmann-Rauch Renate, Rothaug M., Engelke Michael, Dittmann Kai, Dressel Ralf, Araki M., Araki K., Wienands Jürgen, Fluhrer Regina, Saftig Paul, Schroder B.. The intramembrane proteases signal peptide peptidase-like 2a and 2b have distinct functions in vivo. https://doi.org/10.1128/mcb.00038-14
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2013

Voss Matthias, Schröder Bernd, Fluhrer Regina. Mechanism, specificity, and physiology of signal peptide peptidase (SPP) and SPP-like proteases. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2013.03.033
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Poggi Marjorie, Kara Imène, Brunel Jean-Michel, Landrier Jean-François, Govers Roland, Bonardo Bernadette, Fluhrer Regina, Haass Christian, Alessi Marie-Christine, Peiretti Franck. Palmitoylation of TNF alpha is involved in the regulation of TNF receptor 1 signalling. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2012.11.009
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Bronckers Antonius LJJ, Gueneli Nur, Lüllmann-Rauch Renate, Schneppenheim Janna, Moraru Andreea P, Himmerkus Nina, Bervoets Theodore J, Fluhrer Regina, Everts Vincent, Saftig Paul, Schröder Bernd. The intramembrane protease SPPL2A is critical for tooth enamel formation. https://doi.org/10.1002/jbmr.1895
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Zahn Claudia, Kaup Matthias, Fluhrer Regina, Fuchs Hendrik. The transferrin receptor-1 membrane stub undergoes intramembrane proteolysis by signal peptide peptidase-like 2b. https://doi.org/10.1111/febs.12176
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2012

Voss Matthias, Fukumori Akio, Kuhn Peer-Hendrik, Künzel Ulrike, Klier Bärbel, Grammer Gudula, Haug-Kröper Martina, Kremmer Elisabeth, Lichtenthaler Stefan F., Steiner Harald, Schröder Bernd, Haass Christian, Fluhrer Regina. Foamy virus envelope protein is a substrate for signal peptide peptidase-like 3 (SPPL3). https://doi.org/10.1074/jbc.m112.371369
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Schneppenheim Janna, Dressel Ralf, Hüttl Susann, Lüllmann-Rauch Renate, Engelke Michael, Dittmann Kai, Wienands Jürgen, Eskelinen Eeva-Liisa, Hermans-Borgmeyer Irm, Fluhrer Regina, Saftig Paul, Schröder Bernd. The intramembrane protease SPPL2a promotes B cell development and controls endosomal traffic by cleavage of the invariant chain. https://doi.org/10.1084/jem.20121069
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2011

Fluhrer Regina, Kamp Frits, Grammer Gudula, Nuscher Brigitte, Steiner Harald, Beyer Klaus, Haass Christian. The nicastrin ectodomain adopts a highly thermostable structure. https://doi.org/10.1515/bc.2011.169
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Fluhrer Regina, Martin Lucas, Klier Bärbel, Haug-Kröper Martina, Grammer Gudula, Nuscher Brigitte, Haass Christian. The α-helical content of the transmembrane domain of the British dementia protein-2 (Bri2) determines its processing by signal peptide peptidase-like 2b (SPPL2b). https://doi.org/10.1074/jbc.m111.328104
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2010

Fukumori Akio, Fluhrer Regina, Steiner Harald, Haass Christian. Three-amino acid spacing of presenilin endoproteolysis suggests a general stepwise cleavage of gamma-secretase-mediated intramembrane proteolysis. https://doi.org/10.1523/jneurosci.1443-10.2010
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2009

Fluhrer Regina, Steiner Harald, Haass Christian. Intramembrane proteolysis by signal peptide peptidases: a comparative discussion of GXGD-type aspartyl proteases. https://doi.org/10.1074/jbc.r800040200
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Fluhrer Regina, Haass Christian. Intramembrane proteolysis by γ-secretase and signal peptide peptidases. https://doi.org/10.1007/978-3-540-87941-1_2
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Martin Lucas, Fluhrer Regina, Haass Christian. Substrate requirements for SPPL2b-dependent regulated intramembrane proteolysis. https://doi.org/10.1074/jbc.m807485200
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2008

Steiner Harald, Fluhrer Regina, Haass Christian. Intramembrane proteolysis by γ-secretase. https://doi.org/10.1074/jbc.r800010200
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Fluhrer Regina, Fukumori Akio, Martin Lucas, Grammer Gudula, Haug-Kröper Martina, Klier Bärbel, Winkler Edith, Kremmer Elisabeth, Condron Margaret M., Teplow David B., Steiner Harald, Haass Christian. Intramembrane proteolysis of GXGD-type aspartyl proteases is slowed by a familial Alzheimer disease-like mutation. https://doi.org/10.1074/jbc.m806092200
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2007

Prager Kai, Wang-Eckhardt Lihua, Fluhrer Regina, Killick Richard, Barth Esther, Hampel Heike, Haass Christian, Walter Jochen. A structural switch of presenilin 1 by glycogen synthase kinase 3beta-mediated phosphorylation regulates the interaction with beta-catenin and its nuclear signaling. https://doi.org/10.1074/jbc.m608437200
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Martin Lucas, Fluhrer Regina, Reiss Karina, Kremmer Elisabeth, Saftig Paul, Haass Christian. Regulated intramembrane proteolysis of Bri2 (Itm2b) by ADAM10 and SPPL2a/SPPL2b. https://doi.org/10.1074/jbc.m706661200
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Fluhrer Regina, Haass Christian. Signal peptide peptidases and gamma-secretase: cousins of the same protease family?. https://doi.org/10.1159/000101835
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2006

Fluhrer Regina, Grammer Gudula, Israel Lars, Condron Margaret M., Haffner Christof, Friedmann Elena, Böhland Claudia, Imhof Axel, Martoglio Bruno, Teplow David B., Haass Christian. A γ-secretase-like intramembrane cleavage of TNFα by the GxGD aspartyl protease SPPL2b. https://doi.org/10.1038/ncb1450
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2005

Krawitz Peter, Haffner Christof, Fluhrer Regina, Steiner Harald, Schmid Bettina, Haass Christian. Differential localization and identification of a critical aspartate suggest non-redundant proteolytic functions of the presenilin homologues SPPL2b and SPPL3. https://doi.org/10.1074/jbc.m501645200
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2003

Fluhrer Regina, Multhaup Gerd, Schlicksupp Andrea, Okochi Masayasu, Takeda Masatoshi, Lammich Sven, Willem Michael, Westmeyer Gil, Bode Wolfram, Walter Jochen, Haass Christian. Identification of a beta-secretase activity, which truncates amyloid beta-peptide after its presenilin-dependent generation. https://doi.org/10.1074/jbc.m211485200
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Fluhrer Regina, Friedlein Arno, Haass Christian, Walter Jochen. Phosphorylation of presenilin 1 at the caspase recognition site regulates its proteolytic processing and the progression of apoptosis. https://doi.org/10.1074/jbc.m306653200
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Fluhrer Regina. Zwei neuartige Aspartylproteasen BACE-1 und BACE-2: Charakterisierung und Vergleich der katalytischen Spezifitäten bei der Proteolyse des Alzheimer-β-Amyloid-Vorläufer-Proteins.
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München, Univ., Diss., 2003

2002

Fluhrer Regina, Capell Anja, Westmeyer Gil, Willem Michael, Hartung Bianka, Condron Margaret M., Teplow David B., Haass Christian, Walter Jochen. A non-amyloidogenic function of BACE-2 in the secretory pathway. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2002.00908.x
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Capell Anja, Meyn Liane, Fluhrer Regina, Teplow David B., Walter Jochen, Haass Christian. Apical sorting of beta-secretase limits amyloid beta-peptide production. https://doi.org/10.1074/jbc.m109119200
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2001

Walter Jochen, Fluhrer Regina, Hartung Bianka, Willem Michael, Kaether Christoph, Capell Anja, Lammich Sven, Multhaup Gerd, Haass Christian. Phosphorylation regulates intracellular trafficking of beta-secretase. https://doi.org/10.1074/jbc.m011116200
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